徐成冉課題組確立了哺乳動物胰島內分泌細胞分化的新模型

2021310日,北京大學基礎醫學院、北大-清華生命科學聯合中心徐成冉課題組在Cell Research在線發表了題爲“Sequential progenitor states mark the generation of pancreatic endocrine lineages in mice and humans”的研究論文(https://www.nature.com/articles/s41422-021-00486-w)。該研究確立了小鼠和人類胚胎胰腺內分泌譜系發育的新模型,同時也揭示了種屬間譜系發育過程中基因調控網絡的差異。

胰島內分泌細胞調控體內血糖穩態,其功能紊亂會導致糖尿病的發生。遺傳學研究表明,哺乳動物發育過程中,胰島內分泌細胞(αβδεPP細胞)起源于表達Ngn3基因的內分泌前體細胞(Endocrine ProgenitorEP)(圖1)。除此之外,人們對于胰島細胞譜系生成的具體路徑和調控邏輯知之甚少,這限制了對胰島細胞分化機理的深入研究,也限制了體外由胚胎幹細胞向胰島組織定向分化的應用研究。


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图1. 胰腺内分泌谱系发生的旧模型和新模型

傳統的遺傳追蹤方法雖然能夠揭示細胞間的相互關聯,但卻無法確定發育過程中實際的分化模式和路徑。而近些年興起的單細胞組學技術,在一定程度上能夠描繪出更加細致的譜系分化路徑,但由于該方法的噪音,對鑒定低豐度的細胞類型、轉錄組表達差異小的細胞類型、以及細胞分化方向等方面能力有限,影響了我們對細胞分化過程的正確認識。徐成冉課題組結合了遺傳追蹤和單細胞追蹤方法的優點,構建了多種基因工程小鼠對低豐度的細胞類群進行富集,並對細胞的分化過程進行逐級追蹤和單細胞解析,結合多種算法分析和生物學驗證,最終揭示出胰腺內分泌譜系發生的複雜路徑。

該研究發現,EP細胞在發育過程中經曆了不同的細胞狀態,這些狀態提供了胰島內分泌細胞分化的系列時間窗口,順序性的産生特定內分泌細胞譜系(圖1)。ε細胞被認爲是內分泌細胞的一種類型,但該研究發現ε是作爲αPP細胞的祖細胞而在发育过程中短暂存在;同时该研究还揭示了另一种类型的α/PP細胞的祖細胞,这说明αPP細胞是由两个独立的路径发育而来。同时,该研究还揭示了发育早期和后期不同的β細胞发育路径。通过对人类胚胎胰腺进行类似的解析,发现人和小鼠谱系形成的路径是相对保守的,但細胞组成比例和与谱系分化相关的基因调控网络存在种属间差异。

此研究不仅为研究胰腺内分泌谱系发生的分子机理奠定了基础,也为指导体外胰岛細胞再生提供了新的思路。Cell Research爲此工作配發了亮點點評(https://www.nature.com/articles/s41422-021-00489-7)。北京大學基礎醫學院、北大-清华生命科学联合中心徐成冉研究员为本文通讯作者,北京大學前沿交叉学院研究生(现为北京大學生命科学学院博士後)于欣欣、北京大學基礎醫學院博士後邱伟林、前沿交叉科學研究院博士生杨柳,以及北京市海淀区妇幼保健院王艳春医生为第一作者。徐成冉课题组博士生何茂扬,王丹、张雨和博士後李林宸,北京市海淀区妇幼保健院张静和王艺等人对本论文工作做出了重要贡献。该论文涉及到的研究工作得到了北京大學基礎醫學院、北大-清華生命科學聯合中心、國家自然科學基金委和科技部的資助。


原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-021-00486-w


(基礎醫學院)