鄭瑞茂團隊發現帕金森病相關新機理

2021年3月24日,北京大學基礎醫學院郑瑞茂研究员团队在Cell Death and Differentiation在線發表了題爲The DJ1-Nrf2-STING axis mediates the neuroprotective effects of Withaferin A in Parkinson’s disease的研究論文,報道一種有帕金森病治療潛力的天然藥物化合物的抗帕金森藥理作用機制,並提出一種帕金森發病新機理。

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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病,老年人多发。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。近年来,帕金森发病率呈明显升高趋势。值得注意的是,大部分帕金森病患者为散发病例,仅有不到10%的患者有家族遗传史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质(substantia nigra)区域的多巴胺能神经元退变死亡,由此导致脑运动控制中枢“纹状体”(striatum)的多巴胺含量减少,并由此引发纹状体运动调控功能障碍,其臨床表現主要爲靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙等。目前認爲,帕金森病發病與環境因素、氧化應激、遺傳因素、老齡化、蛋白質穩態失衡、及代謝穩態失衡等多因素相關;由于其致病機理仍不清楚,因此缺乏對因治療的有效藥物。

中腦黑質多巴胺能神經元線粒體氧化應激、及神經炎症引起的細胞凋亡,被認爲是帕金森發病的重要分子機理。Withaferin A是一種天然藥物化合物,具有顯著的抗氧化及抗炎等功能。該研究團隊發現,對于傳統帕金森模型小鼠(MPTP)及人源化帕金森模型小鼠(AAV-human-αsyn),該化合物可支持這些小鼠中腦黑質神經元合成多巴胺的能力,減緩這些神經元的帕金森樣損傷。更進一步,該團隊采取轉錄組測序及生物信息技術,分析獲得了出該化合物作用下小鼠黑質區域神經細胞的顯著變化基因。再有,結合人類帕金森病患者黑質轉錄組測序數據庫及荟萃分析方法,研究人員得出了人類帕金森患者黑質區域神經細胞顯著變化的基因。再進一步,研究人員將人類與小鼠的帕金森相關基因進行比較分析,再利用一系列基因工程小鼠及相關實驗,確定了該化合物抗帕金森作用的主要分子靶點爲DJ-1,NRF2及STING。DJ-1爲與帕金森發病相關基因;NRF2爲抗氧化關鍵因子;STING爲免疫相關分子,其可被碎裂的內源或外源DNA激活並引發神經炎症。隨後,研究人員又將目前臨床應用的抗帕金森藥物,如金剛烷胺等與Withaferin A進行轉錄組測序及生信分析研究;其結果顯示,對于黑質區域的神經細胞,這些藥物可能通過其顯著的抗氧化及抗神經炎症作用緩解多巴胺神經元凋亡。這一人類導向的研究,也爲抗帕金森藥物研發提供了新的可參考信息。

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DJ1-NRF2-STING信號通路介導Withaferin A的抗帕金森作用


此外,該研究亦提出一個帕金森發病的新理論,即:外源性或內源性碎裂DNA激活STING系統引發的神經炎症可能是導致多巴胺神經元凋亡、進而引發帕金森病的潛在因素。研究團隊指出:病毒感染、損傷的線粒體均可釋放出碎裂的DNA片段而激活STING引發神經炎症從而引起黑質多巴胺神經元凋亡,並可能由此導致帕金森發病。這是該團隊提出的一個新的帕金森發病機理。研究團隊進一步指出:金剛烷胺(amantadine),是一種常用的抗病毒藥物,但也用于帕金森病的臨床治療,盡管其抗帕金森病的機理一直不清楚;而金剛烷胺抗帕金森的機理很可能是通過作用于STING以減緩神經炎症誘發的細胞凋亡。

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STING介導神經炎症誘發的細胞凋亡可能是帕金森發病新機理


北京大學基礎醫學院赵淼博士生为该论文第一作者,郑瑞茂研究员为通讯作者。该研究是在人体解剖与组织胚胎学系、北京大學神经科學研究所、教育部神经科学重点实验室、及国家卫生健康委员会神经科学重点实验室平台上完成的一项研究,同时也得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。


原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41418-021-00767-2


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