高衛平課題組發文提出“蛋白質-高分子精准偶聯”概念

日前,北京大學跨学部生物医学工程系高卫平课题组受邀在化学及材料领域国际顶级期刊《德国应用化学》 (Angewandte Chemie International Edition)上在线发表了题为《精准偶联:制备蛋白質-高分子偶联物的新兴策略》 (Precision Conjugation: An Emerging Tool for Generating Protein- Polymer Conjugates)的综述论文。

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蛋白質-高分子偶聯物的精准偶聯模型示意圖



近年來,蛋白質藥物因爲高活性和高特異性受到越來越多的關注,如2018年最暢銷的前十個藥物中8個是蛋白質藥物。但是,蛋白質作爲藥物仍然存在亟需解決的問題,例如:(1)蛋白質的穩定性較差,在儲存、運輸及使用過程中易發生團聚、降解或變性;(2)蛋白質體內循環半衰期短,需要頻繁給藥,副作用大,患者依從性差;(3)蛋白質存在潛在的免疫原性,導致療效降低和副作用;(4)目前的蛋白質藥物無法作用于胞內靶點。這些問題導致蛋白質成藥性較差,從而制約蛋白質作爲藥物在臨床上廣泛使用。

蛋白質-高分子偶聯物(Protein-polymer conjugates)是解决蛋白質成药性这一关键科学问题的常用技术,它同时具有蛋白質的生物活性与高分子的多功能性和灵活性,因此,它在包括从药物递送到疾病诊断等一系列的生物医学领域中的应用日益广泛,目前,已有16个高分子偶联的蛋白質药物被批准用于治疗多种重大疾病。然而,传统的蛋白質-高分子偶聯技術例如聚乙二醇化,仍然存在著一些難以避免的缺陷,例如:(1)蛋白質表面有许多无规分布的氨基、羧基、羟基以及其它反应性基团,难以位点特异性(定点)修饰,导致聚乙二醇化的产物为位点异构体混合物,蛋白質生物活性降低;(2)蛋白質与聚乙二醇之间的空间位阻效应导致聚乙二醇化效率低;(3)聚乙二醇是一种结构与功能简单的惰性的水溶性高分子,难以满足复杂的生物医药需求,如生物可降解性、刺激响应性和自组装性;(4)聚乙二醇存在潜在的免疫原性可能会影响其临床疗效;(5)聚乙二醇无法生物降解,可能导致体内生物蓄积。

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兩種精准偶聯方法的主要流程:(a)定點原位生長方法;(b)固有無序聚多肽融合方法


基于高衛平課題組在該領域近十年的研究積澱,在這篇綜述中,他們提出了蛋白質-高分子精准偶聯这一新兴概念,用以描绘下一代蛋白質-高分子偶聯物的發展前景:即更可控、更高效和可定制化。在闡述這一概念時,文章著重介紹了兩種常用的方法,即定點原位生長(SIG)和固有無序多肽融合(IPF,從科學原理出發,對其發展曆史,制備路徑和具體應用等方面進行歸納和總結,並且就兩者之間的優勢和差異進行了橫向和縱向的比較和探討。最後,文章還進一步討論了這一新興概念所面臨的挑戰,並且指出未來的廣闊前景和發展方向。

高卫平研究员为本文的通讯作者,博士後刘欣宇为第一作者。相关研究工作得到国家自然科学基金重点项目和中国博士後科学基金的资助。

論文鏈接:https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202003708

高卫平,博士,现任北京大學跨学部生物医学工程系研究员,博士生导师。主要研究方向是生物材料与生物偶联物,目前研究重点是蛋白質-高分子偶聯物的設計合成及生物醫藥應用。作爲第一或通訊作者在PNASJACSAngewandte ChemieAdvanced MaterialsAdvanced ScienceNano LettersBiomaterials等國際知名期刊上發表論文30余篇,多項研究成果被NatureSciBXSci. China Mater.Genetic Engineering & Biotechnology News等學術期刊以及新聞媒體作爲亮點報道。


(北京大學跨学部生物医学工程系)