Angewandte Chemie:刘涛团队利用生物合成策略实现蛋白质药物的多样化修饰

2021年2月11日,国际著名期刊Angew. Chem. Int. Ed.在线刊登了天然药物仿生药物国家重点实验室刘涛研究员的最新研究成果 “Expanding the structure diversity of protein building blocks with biosynthesized noncanonical amino acids from aromatic thiols”。

自然界蛋白質一般是由20種天然氨基酸組成,但是隨著研究的深入,有限的天然氨基酸的結構類型限制了對蛋白質功能和藥物應用的拓展。爲了賦予蛋白質更多新的化學物理以及生物功能,基因密碼子拓展技術可通過對氨酰-tRNA合成酶進行改造,利用終止密碼子編碼非天然氨基酸,産生含有衆多非天然氨基酸的蛋白質。但是這些非天然氨基酸必須外源供給,合成過程較爲複雜,不利于高通量篩選一系列不同結構的氨基酸,而且當藥物蛋白進行大規模重組表達時,大大增加了成本,因此阻礙了該技術的廣泛應用。

基于這一科學問題,劉濤團隊開發了一種高效、廉價、通用的生物合成非天然氨基酸並將其高效引入到蛋白質中的策略。該策略讓細胞變成了生産含有非天然氨基酸蛋白質工廠,將便宜市售的苯硫酚類化合物加入到大腸杆菌培養基中,細胞可將大約50種新型非天然氨基酸加入到重組蛋白中,極大地擴展了蛋白質模塊構建的化學和功能多樣性,降低了重組蛋白生産成本。該技術對于蛋白質類藥物研究以及工業化生産具有較大的應用價值和轉化潛力。

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生物合成苯硫酚類非天然氨基酸且同步插入到目標蛋白中

北京大學藥學院刘涛研究员为本研究论文的通讯作者。刘涛团队博士研究生王永,博士後陈晓旭以及硕士研究生蔡文康为论文的共同第一作者,北京大學天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一责任通讯单位。该工作获得了国家重点研发计划(2016YFA0201400),国家自然科学基金(91853111, 21922701, 21778005),重大新药创制专项(2019ZX09739001),北京大學临床+X项目(PKU2020LCXQ029),北京市自然科学基金(JQ20034)以及深圳合成生物学创新研究院基金项目(DWKF20190004)的资助。

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左起:蔡文康(硕士研究生),刘涛(研究员),王永(博士研究生),陈晓旭(博士後)

原文鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202014540

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刘涛,北京大學藥學院特聘研究员,博士生导师,分子与细胞药理系主任,天然药物及仿生药物国家重点实验室PI。北京大學百人计划,中组部高层次人才,国家自然科学基金委优秀青年基金,北京市杰出青年基金获得者。在Nat Chem Biol, Science Advances, PNAS, J Am Chem Soc, Angewandte Chemie, Cell Chem Biol等国际顶级期刊发表科研论文30余篇。主要研究方向包括生物技术在生物药物研发以及疾病机理解析中的应用。发展了含有人造氨基酸的蛋白创新药物,应用在肿瘤及基因治疗等多种领域,从而促进了生物药物的升级换代。获得2018年中国药学会以岭生物医药奖青年奖以及2019年拜耳研究员奖。

(天然藥物仿生藥物國家重點實驗室)