遊富平團隊揭示線粒體蛋白參與抗病毒天然免疫的新機制

近日,北京大學医学部系统生物医学研究所游富平团队在国际学术期刊Cell Reports发表了题为“The mitochondrial protein ERAL1 suppresses RNA virus infection by facilitating RIG-I-like receptor signaling”的研究论文,报道了线粒体蛋白ERAL1参与抗RNA病毒固有免疫调控。该研究拓展了目前对线粒体蛋白参与的固有免疫调控的认识,揭示了利用线粒体蛋白可能是调控固有免疫反应的重要策略。

近年来,越来越多的研究证据表明线粒体不仅是“能量工厂”,并且在免疫反应中也发挥了重要作用。线粒体在天然免疫反应中居于中心位置。首先,线粒体上的关键分子(例如MAVS)可以作为信号传递的平台参与抗RNA病毒RLR通路;第二,真核细胞线粒体起源于古生菌,因而与细菌有多个相似特征。第三,已有研究报导线粒体可以释放损伤相关分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMPs),例如线粒体DNA和RNA,以激活免疫反应。但线粒体蛋白是否被释放出来参与天然免疫反应目前鲜有报道。

在這項研究中,研究者首先利用鄰近標記技術結合質譜的方法,通過對比實驗組結果找到並驗證了在仙台病毒(SeV)感染後與線粒體外膜蛋白MAVS高親和力相互作用的蛋白ERAL1。ERAL1缺乏明顯抑制了RNA病毒觸發的下遊抗病毒信號傳導,說明ERAL1對于抗RNA病毒固有免疫是非常重要的。

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鑒于未感染狀態下ERAL1定位于線粒體基質,而MAVS定位于線粒體外膜,研究者推測病毒感染後ERAL1可能會發生位置的改變。接下來,通過多種實驗方法,研究者證實病毒感染後可以在細胞質中檢測到ERAL1。

應激狀態下,線粒體外膜會發生通透化(Mitochondrial outer membrane permeablisation,MOMP),同時線粒體蛋白會向胞質中釋放,介導下遊反應。研究表明,Bcl-2家族蛋白BAX/BAK在MOMP的發生過程中發揮關鍵作用,並且ERAL1 从线粒体释放到细胞质依赖于BAX/BAK蛋白。释放到细胞质的ERAL1可以增强RIG-I/MDA5 K63泛素化水平,進而增強MAVS的多聚化,促進抗病毒固有免疫反應。

這項研究顯示,病毒感染條件下,線粒體可通過釋放蛋白介導固有免疫反應,提示線粒體在固有免疫調控中的重要作用。

本文由游富平团队完成,游富平团队2016级直博生李思几,2019级直博生邝鸣为共同第一作者。该工作得到了北京大學临床+X项目以及国家重点研发计划、国家自然科学基金的支持。