尹玉新團隊發現抗癌基因PTEN家族新亞型蛋白PTENε/PTEN5

2021年3月23日,北京大學基礎醫學院尹玉新教授在EMBO Journal在线发表了一篇题为“PTENε suppresses tumor metastasis through regulation of fi?lopodia for??mation”的研究论文,首次鉴定了抑癌基因PTEN家族另一重要亚型蛋白: PTENε(或PTEN5)。PTENε特异性定位于细胞膜,通过结合并去磷酸化伪足形成相关蛋白VASP、ACTR2,调控细胞表面伪足结构的形成,进而抑制肿瘤侵袭与转移。PTENε的发现为肿瘤转移研究提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

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抑癌基因PTEN的缺失與突變見于多種散發性腫瘤及遺傳性疾病,且與癌症患者的不良預後與遠端轉移密切相關。傳統觀點認爲,PTEN基因可起始編碼由403個氨基酸組成的PTEN蛋白,該蛋白作爲脂質與蛋白雙重磷酸酶,一方面可拮抗PI3K/AKT通路以調節細胞生長、增殖以及細胞代謝等生物學過程,另一方面可通過調節DNA損傷修複以及染色質結構重塑等過程維持基因組穩定性,發揮其抗癌功能。然而隨著研究的逐步深入,研究人員發現除了傳統PTEN蛋白之外,PTEN基因還可利用可變翻譯起始位點編碼其他亞型蛋白。尹玉新教授團隊2014年于Cell Metabolism、2017年于Nature Communications先后报道了PTEN家族新成员蛋白PTENα及PTENβ,这两种亚型蛋白均由PTEN mRNA 5’UTR内非AUG型可变翻译起始密码子起始编码,呈现出与传统PTEN蛋白不同的亚细胞定位并发挥独特的生物学功能。新亚型蛋白的发现丰富了PTEN基因家族成員的多樣性,並爲PTEN基因的功能探索提供了全新的研究方向。

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PTEN家族新成員PTENε調控細胞表面僞足形成

研究人員發現除了傳統的PTEN蛋白以及PTENα、PTENβ,PTEN基因还可编码另一个重要亚型蛋白,并将其命名为PTENε或者PTEN5。PTENε由PTEN 5’UTR内位于传统PTEN蛋白AUG起始密码子上游的CUG816起始翻译,与传统PTEN蛋白相比,PTENε蛋白 N端延伸了72个氨基酸,且其表达依赖于真核翻译起始因子eIF2A以及CUG816起始密码子下游的发卡结构。进一步研究发现,该亚型蛋白特异性定位于细胞膜,结合伪足形成关键蛋白VASP、ACTR2,并下调VASP Ser157位点以及ACTR2 Thr237/238位点磷酸化水平,调控细胞表面伪足结构的形成,进而抑制肿瘤细胞的侵袭与转移。PTENε的鉴定进一步揭示了PTEN基因家族成員的多樣性,爲PTEN基因的複雜功能提供了分子基礎,同時也爲腫瘤轉移研究提供了新方向。

北京大學基础医学八年制博士生张巧玲和北京大學基礎醫學院优博培育计划梁会博士为共同第一作者。北京大學基礎醫學院系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目以及中国科协青年人才托举工程项目的支持。

原文鏈接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105806


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